避祸投奔北周，北周大司马独孤信，引其为僚佐，并赐姓独孤氏，后独孤信被诛杀，其家人被发配四川，独孤信之女独孤伽罗，自幼与高家关系很好。后来，她嫁给了杨坚，成为独孤皇后，高颎与杨坚年轻时就相熟，是杨坚集团的重要成员，高颎能文能武，对杨坚也十分忠诚，他曾对杨坚说：“我愿意追随您，即便您大业未成，我高颎全家因此被杀，我也心甘情愿。”　　北周静帝即位时才7岁，杨坚被任命为丞相，辅佐新帝，此时的杨坚实际已经控制了北周的朝政，开始了篡夺北周大权的计划，但却遭到朝中部分人的激烈反对，首先举兵反叛的是尉迟迥。杨坚大举派兵平定尉迟迥叛乱，但都没有成功，高颎见此情势，自告奋勇，甘负重任，杨坚欣然同意，高颎衔命出发，迅速平定叛乱，取得胜利，为杨坚集团稳定政权立下大功。　　后来，周静帝下诏宣布将皇位禅让于杨坚...

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